Manco Inca, hijo de Huayna Cápac, sobrevivió a la feroz represión de los generales de Atahualpa contra la nobleza cuzqueña y estuvo escondido en las selvas de Vilcabamba. Muerto Huáscar y Atahualpa se presentó en el campamento español en Jaquijahuana con un grupo de nobles cuzqueños, siendo recibido con gran cortesía por Francisco Pizarro. Éste buscaba el apoyo de la legítima aristocracia cuzqueña y para ello no vaciló en dejar en manos de Manco Inca a Calcuchimac, uno de los generales de Atahualpa. Luego de rescatar el Cuzco de la ocupación quiteña, Pizarro coronó como soberano a Manco Inca y lo ayudó luego a combatir a las fuerzas de Quizquiz, que pretendía reconquistar la ciudad imperial. La campaña llegó hasta el norte de Jauja, a donde se habían replegado las tropas quiteñas, y Manco Inca combatió allí al lado de Hernando de Soto, venciendo definitivamente a sus rivales.
Rebelión de Manco Inca
Al retornar al Cuzco, Manco Inca se dio con la sorpresa de que la actitud de los españoles había cambiado totalmente y el trato amistoso había sido reemplazado por violaciones, saqueos, robos, torturas y humillaciones. El mismo Manco Inca fue encadenado tres veces, debiendo pagar con oro su rescate y entregar su hermana a Gonzalo Pizarro. Desengañado de los españoles empezó a conspirar y logró huir del Cuzco, reuniendo 40 mil soldados y poniendo cerco a la ciudad a fines de abril de 1536. La caballería española jugó un rol importante en la defensa, pero no pudo contener el empuje de las tropas cuzqueñas, que atacaban noche y día. Poco a poco estrecharon el cerco, llegando los españoles a controlar solamente la plaza mayor y sus alrededores. Entretanto, Manco Inca despachó un ejército al mando de Titu Yupanqui para atacar Lima.
Siete días estuvieron inmovilizadas las tropas españolas en el Cuzco, luego de lo cual Hernando Pizarro decidió pasar a la ofensiva y atacar la fortaleza de Sacsayhuaman. Luego de dos intentos y a costa de numerosas vidas, logró desalojar a las huestes incaicas. Manco Inca se refugió inicialmente en Calca y luego, considerando que debía reorganizar su ejército, se repelió a Ollantaytambo. Pese haber sido roto el cerco del Cuzco, los choques entre ambas facciones se sucedían diariamente y Hernando Pizarro sabía que la única manera de terminar con la rebelión era capturando a su líder. Con este fin armó una nueva expedición formada por 60 jinetes y 30 soldados de a pie, seguidos de miles de indios auxiliares indígenas. Cerca a Ollantaytambo dividió a su ejército para efectuar un ataque por dos flancos, pero grande fue su sorpresa cuando Manco Inca, en una hábil maniobra, dejó aislados a ambos ejércitos. La batalla fue una verdadera carnicería en donde llevaron la peor parte los auxiliares indígenas de los españoles. Después de esa derrota Hernando Pizarro fue sucesivamente hostigado tanto en la ciudad del Cuzco como en sus alrededores, a donde salían las huestes hispanas en busca de alimentos, y así hubo choques en Canchis, Jaquijahuana, Chincheros en donde sucesivamente fueron derrotados los españoles. Astutamente Manco Inca aprendió el manejo de las armas occidentales, gracias a las instrucciones de prisioneros de guerra españoles y en los siguientes combates se le vio montado a caballo.
En marzo de 1537 retornó Diego de Almagro de su fracasada expedición a Chile y trató de llegar sin éxito a un acuerdo con el inca rebelde. En realidad el objetivo de Almagro era ganarse el apoyo de Manco Inca y expulsar a los Pizarro del Cuzco. Estando Manco Inca en Ollantaytambo tuvo noticias del fracaso del cerco de Lima y de cómo sus capitanes eran derrotados en la sierra central; consideró entonces prudente retirarse a Vilcabamba, desde donde emprendió una guerra de guerrillas, asolando las caravanas que transitaban entre Cuzco y Lima. A fin de contener dichos ataques los españoles se vieron en la necesidad de fundar la ciudad de San Juan de la Frontera de Huamanga.
Con el correr de los años, Manco Inca desplegó una política más flexible y dio albergue a españoles almagristas que huían de la represión de los Pizarro. En 1544 murió asesinado en su refugio de Vilcabamba por los almagristas a los que generosamente había hospedado.
