Huayna Capac, llamado originalmente Titu Cusí Huallpa, al acceder al trono Inca tomó el nombre de Huayna Capac. No obstante haber adoptado como consejero a su tío el auqui Topa Inca, su ascenso al poder fue difícil, teniendo incluso que vivir por un tiempo escondido para escapar de las intrigas de la codiciosa Chuqui Ocllo, concubina de su padre, a quien había envenenado para permitir que su hijo Capac Huari fuera entronizado inca. Habiendo conseguido el apoyo de cierto sector de la nobleza para sus propósitos, Chuqui Ocllo propició una insurrección que fue finalmente debelada por el general Otorongo Achachi, militar de gran prestigio y experiencia, quien liquidó a los cabecillas, empezando por Chuqui Ocllo; Capac Huari fue perdonado pero se le desterró a Chinchero, para que muriese en el mismo lugar donde su madre envenó a su padre. La crisis no terminó allí, pues Titu Cusí Huallpa era aún menor de edad, por lo que fue necesario nombrarle un incap raptin (regente). La nobleza designó a Apo Huallpaya, tío del joven heredero al trono, quien a poco tiempo también conspiraba en favor de un hijo suyo, en colaboración con el clero solar. Dicho complot fue descubierto por Huaman Achachi gracias a la denuncia de un grupo de ladrones, quienes tras arrebatar varios cestos de coca a unos mitayos que se dirigían al Cuzco, hallaron armas en su interior. Tras las investigaciones pertinentes se dispuso la captura y muerte de los comprometidos.
Huayna Capac es nombrado Inca
Una vez reconocido como inca, Huayna Capac mantuvo el imperio pacificado, para lo cual visitó con frecuencia su territorio y nombró funcionarios administrativos en todo tipo de actividades. Designó a su hijo Topa Cusí Huallpa (Huáscar) como su sucesor, permitiéndole correinar. Dejándolo a cargo del gobierno del Cuzco, emprendió una expedición al Chinchaysuyo, compuesta por un ejército e doscientos mil hombres, sin incluir mujeres y yanas. Al pasar por el reino de los huancas dispuso la segregación de ese reino en tres distritos o sayas autónomas, con el fin de culminar las antiguas rivalidades de los jatun curacas de hanan y urin, efectiva medida con la que desestructuró al poderoso reino huanca.
Penetró en la provincia de Chachapoyas sofocando una rebelión, y emprendió desde allí la conquista de Chilcho a Moyobamba. De Tumipampa envió tropas para poner en orden a huancavilcas y chonos, pero debido a las inclemencias del clima tórrido de la costa le fue imposible restablecer el control directo, llegando a un acuerdo por el que éstos pagarían un tributo en caracolas, evitándose futuras incursiones de los cuzqueños. Casi simultáneamente lanzó otro ejército contra carangues, cayambes y pastos, etnias del extremo septentrional, a las que derrotó después de una larga lucha que duró diez años. Los rebeldes fueron vencidos y masacrados en la batalla de Cocharangue, que a partir de esa fecha se denominó Yawarcocha (lago de sangre), en recuerdo de las aguas teñidas de rojo. Posteriormente tuvo noticia de una incursión de tropas guaraníes al Collao, ordenando a su capitán Yasca la reconquista de la guarnición de Cuzcotullo. Centenares de guaraníes fueron tomados prisioneros y trasladados a Vilcanota, donde fueron conocidos como chiriguanos. En su tiempo el imperio alcanzó su maxima expansión y esplendor, llegando hasta el río Ancasmayo (actual río Carchi que separa Ecuador de Colombia).
También adquirió importancia la llacta de Quito, ubicada en el norte, residencia de centenares de mitmas incas, designados para el control de las subversivas tierras de Carangue, Cayambe y Pasto, pero el Cuzco mantuvo su hegemonía política. En una de sus incursiones a la costa Huayna Capac se contagió de una extraña enfermedad que estaba haciendo estragos en la población del norte del imperio, falleciendo en su palacio de Tumipampa. Su muerte creó una crisis sucesoria, dando lugar a una guerra civil entre sus hijos Huáscar y Atahualpa.
